Atualização convidada sobre o manejo da doença de Graves autoimune sistêmica (DG) e orbitopatia associada (OG)
Aquisição de evidências
Diretrizes, artigos originais pertinentes, revisões sistêmicas e meta-análises.
Síntese de evidências
Os anticorpos do receptor de tireotropina (TSH-R-Ab), principalmente o estimulatório TSH-R-Ab, são um biomarcador específico para DG.
Sua medição auxilia no diagnóstico diferencial do hipertireoidismo e oferece um diagnóstico preciso e rápido de DG.
O ultrassom da tireoide é uma ferramenta de imagem sensível para DG.
Em todo o mundo, as tionamidas são o tratamento preferido (12-18 meses) de DG recém-diagnosticado com Metimazol (MMI) como droga de escolha.
Pacientes com TSH-R-Ab persistentemente alto e / ou hipertireoidismo persistente em 18 meses, ou com recidiva após completar um curso de MMI, podem optar por uma terapia definitiva com iodo radioativo (RAI) ou tireoidectomia total (TT).
A administração contínua de MMI de baixa dosagem em longo prazo é uma alternativa valiosa e segura.
A escolha do paciente, tanto na apresentação inicial da DG quanto na recorrência, deve ser enfatizada.
O propiltiouracil é preferido ao MMI durante o primeiro trimestre da gravidez.
A TT é melhor realizada por um cirurgião de tireoide de alto volume.
A radioiodoterapia deve ser evitada em pacientes com DG com OG ativo, especialmente em fumantes.
Recentemente, uma terapia promissora com um anticorpo monoclonal anti-fator de crescimento semelhante à insulina-1 para pacientes com OG ativo / grave foi aprovada pelo FDA.
A infecção por COVID-19 é um fator de risco para hipertireoidismo mal controlado, o que contribui para o risco de mortalidade relacionado à infecção.
Se a OG não for grave, o tratamento com esteróides sistêmicos deve ser adiado durante o COVID-19, enquanto o tratamento local e as medidas preventivas são oferecidos.
Conclusões
Uma tendência clara para o diagnóstico sorológico e tratamento médico da DG emergiu.
Esta mini-revisão oferece uma atualização sobre o diagnóstico e o tratamento de pacientes com doença de Graves (DG) tireoidiana e extratireoidiana.
O objetivo é evitar a repetição de conhecimentos conhecidos e gerais.
Portanto, esta atualização enfatiza os desenvolvimentos recentes, por exemplo, o diagnóstico sorológico preciso e rápido de DG, bem como seu tratamento médico favorecido mundialmente reconhecido.
Ele relata o receptor do fator de crescimento semelhante à insulina-1 (IGF-1R) como um novo autoantígeno na DG e orbitopatia associada (OG).
Além disso, esta breve revisão apresenta novos tratamentos mais específicos para doenças, tanto para DG quanto para OG, com foco especial no anticorpo monoclonal inibidor de IGF-1R recentemente aprovado pela FDA, Teprotumumabe.
Por fim, discute-se o manejo da DG e OG na época da pandemia COVID-19.
A prevalência de DG aproxima-se de 1-1,5%; a incidência é de 20-30 casos novos / 100.000 / ano.
Uma incidência aumentada é observada entre afro-americanos.
Fatores genéticos e ambientais, por exemplo, agrupamento familiar, experiências de vida negativas, alta ingestão de iodo e tabagismo predispõem ao DG.
A DG é uma doença autoimune sistêmica causada diretamente por autoanticorpos circulantes (Ab) que se ligam ao receptor de tireotropina (TSH-R) induzindo subsequentemente a produção e liberação de hormônio tireoidiano, proliferação de tireócitos e aumento da glândula tireóide.
Em especial, o estimulatório TSH-R-Ab (TSAb) é o agente causador da DG em pacientes com suspeita de hipertireoidismo, com sinais e sintomas associados.
O TSAb aumenta o AMP cíclico intracelular diretamente quando em contato com o TSH-R e pode ser detectado em um bioensaio por quimioluminescência.
Além disso, o TSAb induz direta e especificamente o estresse oxidativo em DG.
DIAGNÓSTICO
Sorologia
A medida do TSH sérico basal é o parâmetro de triagem reconhecido na avaliação inicial de suspeita de disfunção tireoidiana.
A avaliação adicional dos hormônios tireoidianos livres diferencia entre hipertireoidismo aberto e subclínico.
A medição de TSH-R-Ab oferece um diagnóstico preciso e rápido de DG (figura 1).
Os imunoensaios convencionais de ligação de TSH-R-Ab são sensíveis e específicos (98 e 99%, respectivamente), no entanto, esses ensaios não diferenciam entre a funcionalidade Ab.
Em comparação, os bioensaios baseados em células medem as concentrações de TSH-R-Ab em concentrações muito baixas de Ab e em diluição de soro muito alta, bem como relatam exclusivamente a funcionalidade de TSH-R-Ab.
De fato, os bioensaios mostram a funcionalidade do TSH-R-Ab que interage com o TSH-R humano, e podem detectar especificamente o TSAb, diferenciando entre os tipos de TSH-R-Ab (bloqueador / estimulante).
O TSH-R-Ab funcional também é preditivo para manifestações extratireoidianas e para disfunção tireoidiana neonatal.
Além de sua utilidade clínica e relevância diagnóstica, a medição do TSH-R-Ab estimulador reduz significativamente os custos e o tempo para o diagnóstico de DG em 50%.
Imagem
A ultrassonografia da tireoide compreende a análise convencional em escala de cinza (usando uma sonda linear de alta frequência) e o exame Doppler de fluxo em cores (caracterizando os padrões vasculares e quantificando a vascularização da tireoide).
O ultrassom apóia o diagnóstico de DG como um procedimento de imagem não invasivo, rápido e preciso.
Se um bócio com grandes nódulos estiver presente e / ou se a terapia com iodo radioativo (RAI) for indicada, a cintilografia com radionuclídeo com captação de radioiodo é sugerida.
Na grande maioria dos casos, uma sorologia para TSH-R-Ab oportuna e positiva com um achado ultrassonográfico típico oferece um diagnóstico definitivo confiável, rápido e mais do que suficiente de DG.
TRATAMENTO
Três abordagens igualmente potentes são oferecidas para tratar o hipertireoidismo de Graves: terapia médica pela inibição da produção de hormônios da tireoide, remoção cirúrgica completa da glândula tireoide (tireoidectomia total) ou redução do tecido tireoidiano induzida por RAI (figura 1 e tabela 1).
A importância da escolha do paciente, em um processo de tomada de decisão compartilhado, tanto no episódio inicial de hipertireoidismo quanto na recorrência, deve ser enfatizada.
MEDICAMENTOS ANTITIREÓIDES
Os medicamentos antitireoidianos tionamidas (DAT) têm sido o tratamento mais comum para a DG na Ásia, Europa e América Latina, em contraste com os EUA, onde a RAI tem sido mais prevalente.
Mais recentemente, entretanto, as DAT são usadas em quase 60% dos pacientes com DG nos Estados Unidos, contra 35% apenas para radioiodoterapia.
Isso se deve principalmente ao fato de que o RAI está associado a aumentos sustentados nos títulos de TSH-R-Ab após o RAI e a um risco definitivo de um OG de novo e / ou exacerbação da atividade clínica e gravidade da doença orbitária.
Os derivados de tiouréia (ATD) inibem a organificação do iodo, um processo catalisado pela peroxidase tireoidiana.
A ATD afeta negativamente a atividade e o número de células T intratireoidianas, a expressão aberrante de tireócitos de MHC classe II, bem como a geração de espécies reativas de oxigênio, peroxidação lipídica e subsequente dano oxidativo.
Três compostos estão disponíveis com o metimazol (MMI) como o ATD clássico e mais amplamente distribuído.
Em comparação, o carbimazol (CBM) é uma droga inativa e muito menos disponível em todo o mundo.
CBM é rapidamente metabolizado no sangue em MMI com uma potência média duas vezes mais forte do que MMI.
O propiltiouracil (PTU) é o composto menos potente (10 vezes mais fraco que o MMI).
No entanto, o PTU também inibe a desoidinação de T4 em T3 nos tecidos periféricos.
O MMI tem a meia-vida mais longa, um perfil de efeitos colaterais aceitável e baixo e é, portanto, considerado o ATD padrão com a maior eficácia.
A absorção de MMI após a administração oral se aproxima de 100%, levando a níveis séricos máximos em uma a duas horas.
A concentração intratireoidiana de MMI é marcadamente maior do que no plasma com níveis intratireoidianos estáveis por aproximadamente 22 horas após a reabsorção.
A dosagem diária inicial de MMI depende da gravidade do hipertireoidismo e é baseada na elevação dos níveis de hormônio tireoidiano livre; usar 20 e 30 mg se o fT4 estiver duas e três vezes aumentado, respectivamente.
A inibição da desodinação de T4 e a menor transferência placentária e embriopatia causada por PTU menos grave explicam por que PTU é a terapia de primeira linha tanto para tempestade tireoidiana na DG quanto nas primeiras 10-12 semanas de gravidez.
Em geral, os pacientes com diagnóstico recente de DG recebem três tratamentos igualmente eficazes; no entanto, as DAT são de longe e em todo o mundo a abordagem preferida pelo paciente.
DAT, preferencialmente MMI, é administrado por 12 a 18 meses de acordo com as diretrizes americanas e europeias.
A descontinuação da terapia com DAT é indicada após atingir o eutireoidismo bioquímico (hormônios relacionados à tireoide dentro da faixa normal), bem como a conversão sorológica (teste de TSH-R-Ab negativo).
De fato, a medição dos níveis de TSH-R-Ab em geral e estimulatório de TSH-R-Ab em particular é clinicamente útil em 18 meses e preditiva de recorrência (TSH-R-Ab estimulante persistente) ou remissão (TSH-R-Ab negativo).
As diretrizes europeias recomendam a continuação de uma administração de baixa dose de MMI por mais 12 meses com testes repetidos de TSH-R-Ab após um ano.
Alternativamente, o tratamento definitivo com radioiodo ou TT pode ser considerado (figura 1).
O regime de titulação baseado em evidências com monoterapia com MMI é favorecido, uma vez que a adição de levotiroxina ao MMI (regime de bloqueio e substituição) não aumenta a taxa de remissão nem diminui a recorrência do hipertireoidismo.
Apenas cerca de 50% dos pacientes que recebem DAT por 12-18 meses alcançarão uma remissão permanente, ou seja, eutireoidismo bioquímico e TSH-R-Ab negativo.
Especialmente a magnitude e a presença dos níveis séricos de TSH-R-Ab, mas também o tamanho do bócio, a gravidade do hipertireoidismo, nicotina, idade precoce e período pós-parto, impactam negativamente a taxa de recorrência.
Devido ao baixo valor preditivo de cada um dos fatores de risco acima, pontuações cumulativas adicionais levando em consideração quatro características basais (TSH-R-Ab, FT4, tamanho do bócio e idade) foram propostas e mostraram fornecer diferenciação abaixo do ideal.
Eventos adversos
Os eventos adversos (EA) mais comuns atribuídos a DAT incluem reações alérgicas cutâneas menores, incluindo erupção cutânea (3-6%), prurido (2-3%), urticária (1-2%), bem como dispepsia (3-4 %), náusea / desconforto gástrico (2,4%) e artralgia (1,6%).
As reações cutâneas à DAT ocorrem no início da terapia.
Os principais EA incluem agranulocitose, hepatotoxicidade, vasculite e relatos discordantes sobre pancreatite.
A agranulocitose ocorre em 0,2–0,5% dos pacientes em tratamento com DAT, principalmente dentro de três meses após o início da terapia.
O início é abrupto com febre alta e faringite intensa.
A agranulocitose está relacionada à dose em relação ao MMI, mas não ao PTU.
Em vez de um efeito colateral tóxico induzido por drogas previamente presumido, a agranulocitose é aparentemente devido ao direcionamento imunológico de granulócitos com alterações subsequentes da membrana celular.
Alelos HLA específicos em asiáticos e caucasianos aumentam a suscetibilidade à agranulocitose induzida por DAT.
O manejo envolve fator estimulador de colônias de granulócitos e antibióticos.
A vasculite induzida por PTU freqüentemente ocorre após anos de tratamento e está associada ao anticorpo neutrófilo anticitoplasmático perinuclear (ANCA).
A hepatotoxicidade ocorre em 0,3% dos pacientes expostos ao MMI e 0,15% daqueles que receberam PTU enquanto o MMI e o PTU estão associados a hepatite não infecciosa em 0,25% e 0,08% dos casos, respectivamente, com taxas mais altas de insuficiência hepática com PTU.
As diretrizes também não recomendam o monitoramento da função hepática e da contagem de leucócitos (leucócitos), nem a triagem para positividade de ANCA em pacientes em DAT.
No entanto, a informação oportuna e completa dos pacientes com relação aos efeitos colaterais induzidos por DAT (faringite, febre, icterícia, etc.) é necessária.
Gravidez
O hipertireoidismo de Graves afeta 0,1-0,2% das gestações e aumenta o risco de resultados adversos na mãe e no filho.
Idealmente, mulheres com hipertireoidismo devem ser consideradas bioquimicamente eutireoidianas antes da gravidez.
O médico assistente se depara com desafios em relação às indicações e opções de tratamento, bem como ao uso de DAT.
Tanto o MMI quanto o PTU cruzam a placenta com cinética semelhante e podem produzir hipotireoidismo fetal-neonatal e efeitos teratogênicos no embrião.
A taxa de anomalias de nascimento induzidas por DAT é de 3 a 4% e 2 a 3% para MMI (aplasia cutis, atresia esofágica e coanal) e PTU (fístula branquial, cistos renais), respectivamente.
O intervalo de tempo crítico para a exposição do feto é entre as semanas 5-6 e 10.
PTU é o ATD recomendado pela diretriz durante o primeiro trimestre da gravidez, no entanto, se a paciente estava tomando menos de 10 mg de MMI antes da gravidez e os níveis séricos de hormônio tireoidiano livre estão dentro da faixa normal, o DAT pode ser interrompido na semana cinco e T4 livre de soro e T3 livre controlados semanalmente.
Quando este risco é considerado alto (TSH-R-Ab alto, OG presente, dose MMI> 10 mg / dia), a menor dose possível de PTU deve ser administrada (50 a 100 mg / dia), enquanto levotiroxina adicional é desencorajada.
No segundo e terceiro trimestres, bem como durante o pós-parto e a lactação, o PTU é substituído por MMI para reduzir o potencial dano hepático associado ao PTU.
Finalmente, a medição de TSH-R-Ab é necessária em todas as pacientes do sexo feminino com doença autoimune da tireoide diagnosticada, tanto antes quanto durante a gravidez, incluindo aquelas que já tiveram um tratamento definitivo (TT ou RAI).
A medição de TSH-R-Ab funcional e específico (estimulador ou bloqueador) por meio de bioensaios baseados em células é clinicamente útil e preditiva para uma disfunção fetal e / ou neonatal, especialmente quando os níveis séricos de TSH-R-Ab são maiores do que os cortes de três ensaios.
Terapia de ATD de longo prazo
Se o hipertireoidismo bioquímico e / ou sorológico (positividade para TSH-R-Ab) persistir 18 meses após o início da terapia com MMI, o tratamento com radioiodo ou TT é geralmente considerado.
Uma alternativa adequada e segura, que pode ser discutida e oferecida a todos os pacientes com DG, é a continuação ilimitada do MMI em baixas doses (figura 1).
O mesmo vale para aqueles que recaíram após um primeiro curso anterior de DAT.
Isso é convincentemente sublinhado por um recente ensaio clínico prospectivo randomizado que mostrou um aumento de 4 a 5 vezes na incidência cumulativa de recorrência do hipertireoidismo em pacientes com DG tratados por uma média de 19 meses (± 3 meses) com MMI em contraste com um grupo de DG tratado por 95 meses (± 22 meses, P <0,001).
Além disso, uma baixa incidência de EA é observada em uma dose de manutenção (2,5-5mg / dia) de MMI, com apenas 1,5% dos pacientes apresentando EA grave.
Além disso, numerosos estudos comparando os resultados de longo prazo (2-11 anos) em pacientes com DG com administração contínua de DAT ou naqueles randomizados para DAT ou RAI demonstraram eutireoidismo estável e uma escassez de EA induzido por DAT, menores custos de tratamento e episódios menos frequentes de hipotireoidismo no grupo DAT.
Houve também uma melhor taxa de remissão de 63%, finalmente, menor ganho de peso e menor deterioração do OG quando comparado ao RAI.
Crianças, adolescência e idosos
Devido ao seu risco hepatotóxico significativamente aumentado em indivíduos jovens, o PTU não é recomendado em crianças e adolescentes.
Além disso, como a taxa de remissão é marcadamente menor em comparação com adultos, o MMI de longo prazo (3-5 anos) é a base do tratamento em crianças com DG.
Em contraste; o tratamento definitivo é preferido em pacientes mais velhos com complicações cardiovasculares induzidas pela tireotoxicose.
Alternativamente, o MMI de baixa dosagem é um tratamento satisfatório para indivíduos mais velhos com DG leve
DG subclínica
A morbidade e mortalidade cardiovascular foram associadas à DG subclínica endógena e à tireotropina sérica completamente suprimida.
A taxa de progressão da DG subclínica para hipertireoidismo evidente é de 30% nos três anos subsequentes, especialmente naqueles pacientes com TSH-R-Ab persistente.
Portanto, o tratamento da DG subclínica é recomendado em pacientes com DG em geral e naqueles com idade > 65 anos, particularmente em pacientes com níveis séricos de TSH completamente suprimidos.
As DAT são o primeiro tratamento de escolha.
Manejo sintomático eanticoagulação
Os sintomas cardíacos são frequentemente observados em pacientes com hipertireoidismo de Graves, por exemplo, taquicardia sinusal, arritmia supraventricular e fibrilação atrial em idosos.
Portanto, o bloqueio beta-adrenérgico (por exemplo, propranolol ou bisoprolol) é indicado nos estágios iniciais da DG.
Altas doses de propranolol (160-200 mg) inibem tanto a liberação de hormônios tireoidianos da tireoide quanto a desoidinação de T4 na periferia.
A anticoagulação é indicada em pacientes mais velhos com arritmia supraventricular, especialmente naqueles> 65 anos com fibrilação atrial.
IODO RADIOATIVO
O tratamento com radioiodoterapia é indicado em: a) pacientes com hipertireoidismo persistente após a conclusão de um primeiro curso de terapia com DAT de 12-18 meses, b) aqueles com recorrência ou recaída de tireotoxicose, c) pacientes com baixa adesão a DAT, d) indivíduos com principais efeitos colaterais induzidos por DAT e, claro, e) indivíduos que escolhem essa abordagem.
As contra-indicações para radioiodoterapia são a) gravidez e lactação, b) DG com bócio nodular e suspeita de câncer de tireoide, c) presença de OG ativo e eventualmente pacientes com alto risco reconhecido para o desenvolvimento e exacerbação de OG, por exemplo TSH-R-Ab estimulador alto, hipertireoidismo grave com altos níveis séricos de T3 e fumantes.
De fato, a terapia com RAI exacerba ou induz OG de novo em 15-20% dos pacientes com DG por meio de um aumento acentuado dos níveis de TSH-R-Ab estimulador sérico.
Além disso, foi observada deterioração grave da tireotoxicose e / ou ocorrência de tempestade tireoidiana como uma emergência endócrina após o radioiodo.
Portanto, todos os candidatos a um tratamento com radioiodo devem ser completamente informados sobre os riscos acima descritos e reconhecidos.
O objetivo, em geral, da terapia com radioiodo eficaz é atingir o hipotireoidismo bioquímico por meio de uma alta dose fixa de radionuclídeo, freqüentemente selecionada, e a subsequente destruição da glândula tireoide.
Os pacientes devem parar de usar DAT uma semana antes e depois da administração de RAI, pois a DAT afeta negativamente a eficácia e o sucesso do RAI.
A concepção é permitida seis meses no início após a RAI para ambos os sexos.
Pacientes com câncer diferenciado de tireoide tratados com radioiodoterapia têm risco significativamente aumentado de malignidades secundárias.
Isso foi inconclusivo para aqueles tratados com radioiodo para hipertireoidismo.
No entanto, recentemente, um estudo longitudinal com acompanhamento > 25 anos confirmou um risco aumentado de cânceres secundários (mama, rim, estômago) devido ao tratamento com radioiodoterapia para hipertireoidismo.
A mortalidade por câncer de mama (risco relativo, RR 1,12) e cânceres sólidos (RR 1,05) foi significativamente aumentada, enquanto a associação com a mortalidade por câncer sólido aumentou com maior atividade total administrada de RAI.
Em um estudo adicional com mais de 16.000 pacientes tratados para hipertireoidismo, foi observada uma tendência a um maior risco (HR 2,32) de Linfoma não-Hodgkin em indivíduos tratados com RAI.
TIREOIDECTOMIA
TT total é indicado em pacientes com DG com: a) hipertireoidismo persistente e / ou recorrência de tireotoxicose após a conclusão de um primeiro curso de DAT, b) suspeita de câncer de tireoide, c) uma grande glândula tireoide (> 50-60 ml) e sintomas compressivos d) bócio nodular e OG ativa, e) hiperparatireoidismo concomitante e f) gravidez (segundo trimestre).
As DAT são necessárias antes da TT, especialmente no hipertireoidismo grave, evitando complicações perioperatórias e disfunção tireoidiana não controlada.
Além disso, uma solução contendo iodeto de potássio administrada antes do TT diminui o fluxo sanguíneo para a tireoide e a perda sanguínea intraoperatória.
As diretrizes recomendam que um cirurgião de alto volume reduza significativamente a taxa de falha para menos de 1%, tornando o TT uma abordagem econômica para a DG.
Os eventos adversos potenciais da TT são edema laríngeo, lesão do nervo laríngeo recorrente, hipocalcemia, sangramento e hipoparatireoidismo (tabela 1).
A taxa das complicações acima permanece baixa com cirurgiões experientes de alto volume e os riscos de hipocalcemia transitória e lesão do nervo laríngeo recorrente são <10% e <1%, respectivamente.
A substituição do cálcio reduz substancialmente os riscos de hipocalcemia perioperatória.
Finalmente, a reposição de levotiroxina é administrada no pós-operatório com base em um cálculo de IMC ou peso adaptado.
ORBITOPATIA DE GRAVES
Gestão atual e suas limitações
A disfunção tireoidiana deve ser prontamente restaurada, pois tanto o hipotireoidismo com TSH sérico elevado quanto o hipertireoidismo afetam negativamente a atividade clínica e a gravidade da OG.
O TSH estimula diretamente as células-alvo orbitais que expressam TSH-R a liberar mucopolissacarídeos hidrofílicos e citocinas pró-inflamatórias, enquanto o hipertireoidismo está associado a níveis séricos marcadamente aumentados de TSH-R-Ab estimulador.
Assim, ambas as disfunções tireoidianas exacerbam o processo inflamatório orbital com edema local, congestão e exoftalmia resultante.
A substituição adequada de LT4 ou administração de MMI são garantidas para atingir e manter um estado de eutireoidismo estável.
O RAI deve ser evitado em todos os casos de OG ativo e / ou moderado a grave e os glicocorticóides profiláticos (GC) são recomendados em pacientes com DG tratados com RAI, especialmente naqueles com alto risco de desenvolver GO, por exemplo, TSH-R-Ab estimulador alto e fumantes.
Após a confirmação do diagnóstico de OG, a atividade clínica da doença, a gravidade e a presença de manifestações que ameaçam a visão são avaliadas.
Os níveis séricos de TSH-R-Ab em geral e estimulatório de TSH-R-Ab em particular, são um biomarcador confiável e altamente sensível de OG clinicamente ativo e grave.
As diretrizes atuais do Grupo Europeu de Orbitopatia de Graves (EUGOGO) e da European Thyroid Association recomendam o tratamento local e selênio para OG leve e pulsos de glicocorticóide intravenoso de alta dose (IVGC) como tratamento padrão de escolha para doença ativa e moderada a grave, incluindo neuropatia óptica.
O tratamento da OG modificador da doença por IVGC não está associado à insuficiência adrenocortical secundária.
O tratamento prévio da doença orbitária com IVGC diminui significativamente a necessidade de cirurgias reabilitativas sucessivas.
Os sintomas e sinais inflamatórios, bem como a atividade clínica da doença, são sensíveis ao IVGC, com taxas de resposta em média de 70-80%.
Para melhorar a tolerabilidade e diminuir a morbidade induzida por IVGC, doses únicas (> 0,75g) e cumulativas (> 8g) de metilprednisolona e / ou um regime de dias consecutivos devem ser evitadas.
Em comparação, a gravidade clínica e os sinais correspondentes de proptose e diplopia respondem menos bem ao IVGC.
É por isso que a radioterapia retrobulbar é adicionalmente indicada em pacientes com distúrbios da motilidade muscular do olho, enquanto a cirurgia de descompressão orbital é considerada em indivíduos com OG persistente ativo e grave após o tratamento imunossupressor.
Portanto, as abordagens atuais recomendadas pelas diretrizes ainda podem exigir correções cirúrgicas adicionais, devido à melhora parcial ou insuficiente dos sinais de gravidade, em 20-30% dos casos de OG.
O receptor do fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1R) como novo autoantígeno no GO e o papel do Teprotumumabe
O TSH-R é o principal alvo da autoimunidade orbital, conforme demonstrado de forma convincente por modelos animais de OG, induzido pela imunização com o TSH-R sozinho.
A análise imunohistoquímica do tecido orbital humano em GO revela imunorreatividade do TSH-R e a ativação do TSH-R afeta a adipogênese orbital.
No entanto, experimentos in vitro recentes mostraram que o IGF-1R é um jogador-chave adicional e um autoantígeno relevante na patogênese da OG.
Esta foi a primeira hipótese levantada por um grupo britânico, que demonstrou o deslocamento do fator-1 semelhante à insulina (IGF-1) por imunoglobulinas DG dos locais de ligação do IGF-1R em cultura de 7 fibroblastos obtidos cirurgicamente de pacientes OG.
Este novo autoantígeno é expresso na superfície de ambas as células alvo orbitais, bem como nas células T e B em pacientes com OG.
O TSH-R e o IGF-1R co-localizam em tireócitos e fibroblastos orbitais, e IGF-1R-Ab foram observados em indivíduos com DG e / ou OG.
Após a ligação de TSH-R-Ab ao seu ligante nas células que expressam TSH-R, há uma “interferência” entre o TSH-R e o IGF-1R levando à ativação das vias intracelulares a jusante dependentes de IGF-1R.
Outras evidências do papel principal do IGF-1R na OG foram adicionadas por testes in vitro do novo anticorpo monoclonal humano anti-IGF-1R (mAb) Teprotumumab.
A ligação do Teprotumumab ao seu ligante foi capaz de inibir a ativação do IGF-1R e a sinalização intracelular a jusante pelos ligantes endógenos, bem como induzir a internalização e degradação do IGF-1R.
Em fibroblastos em cultura, este mAb suprimiu a liberação de quimiocinas estimulada por IGF-1 / TSH-R-Ab.
Além disso, o teprotumumabe reduziu a liberação de citocinas pró-inflamatórias estimulada pelo TSH de fibrócitos isolados de pacientes com DG e diminuiu acentuadamente a expressão de TSH-R e IGF-1R em fibrócitos.
Dois estudos de fase II e III grandes, consecutivos, randomizados, multicêntricos, controlados por placebo, demonstraram a eficácia e tolerabilidade aceitável do Teprotumumabe em indivíduos com doença ocular grave e ativa da tireóide.
Este medicamento levou a uma melhora rápida e impressionante de todos os sintomas e sinais de gravidade e atividade da doença durante e / ou após o primeiro ciclo de oito infusões intravenosas consecutivas ao longo de 24 semanas (desfecho primário).
Em ambos os ensaios, aumentos significativos na pontuação total do questionário de qualidade de vida específico da doença também foram observados na semana 24.
No início deste ano, o teprotumumabe foi aprovado pela FDA para o tratamento de pacientes adultos com OG grave e ativo.
No entanto, para potencialmente implementar esta droga promissora no manejo de rotina de pacientes com OG inflamatório / grave, bem como avaliar criticamente seu papel exato e lugar no algoritmo de tratamento recomendado pela diretriz, dados adicionais relativos à durabilidade dos resultados de curto e longo prazo, segurança e eficácia de termos, são fortemente requeridos.
Custos elevados, disponibilidade do medicamento (atualmente disponível comercialmente apenas nos EUA) e estudos comparativos ausentes com o atual regime padrão recomendado pelas diretrizes (IVGC) são questões adicionais de preocupação.
DERMOPATIA E ACROPAQUIA DE GRAVES
Dermopatia e acropaquia são manifestações extratireoidianas muito raras da DG e ocorrem em 1,5-2% e 0,3-0,5% dos pacientes, respectivamente.
Acropaquia comumente se manifesta como baqueteamento digital de dedos e digitais.
A patogênese de ambas as manifestações extratireoidianas é semelhante ao da OG e praticamente todos os pacientes com dermopatia e / ou acropaquia também apresentam OG moderada a grave.
Terapia local com esteróides e curativo oclusivo podem ser úteis para dermopatia, enquanto nenhum tratamento específico está disponível para acropaquia.
DOENÇA DE GRAVES NA ÉPOCA DA PANDEMIA DE VÍRUS COVID-19
O hipertireoidismo mal controlado aumenta o risco de infecção por COVID-19, especialmente em idosos.
A tireotoxicose não controlada está associada ao excesso de mortalidade cardiovascular.
Infecções, por ex. COVID-19 pode precipitar tempestade tireoidiana em pacientes com disfunção tireoidiana mal controlada.
Assim, tanto a infecção por COVID-19 quanto um estado instável de hipertireoidismo aumentam significativamente o risco de morbidade e mortalidade em geral, e em idosos em particular.
Portanto, cada paciente com hipertireoidismo de Graves deve continuar com a medicação para ATD e deve ser monitorado de perto pelo médico responsável.
Além disso, os pacientes com diabetes mal controlada e / ou insuficiência adrenal e aqueles em altas doses de glicocorticóides imunossupressores (GC) podem ser mais suscetíveis a desenvolver infecção por COVID-19, como são com qualquer outra infecção.
A morbidade associada a essas condições pode aumentar a suscetibilidade, visto que pacientes com insuficiência adrenal são mais propensos a desenvolver infecções.
Os desequilíbrios eletrolíticos concomitantes são exacerbados pela infecção, causando desidratação, que pode propagar uma crise adrenal e uma tempestade de citocinas potencialmente fatal.
Portanto, os pacientes OG em GC podem ter maior suscetibilidade a
COVID-19 como resultado dos efeitos imunossupressores do GC e da potencial insuficiência adrenal.
Ensaios prospectivos e randomizados demonstraram que, em contraste com a terapia oral com GC, o IVCG não está associado à insuficiência adrenal secundária.
Como o verdadeiro impacto do COVID-19 em pacientes imunossuprimidos não pode ser avaliado com precisão nem previsto, uma abordagem cautelosa é recomendada para ambos os pacientes que terminaram recentemente o tratamento com IVGC e especialmente para aqueles que completaram um curso de longo prazo de GC oral para OG.
Esses indivíduos devem ser monitorados de perto se forem infectados por COVID-19, pois estão em risco de desenvolver insuficiência adrenal aguda.
É importante mencionar que a dexametasona melhora os resultados em COVID-19 grave; no entanto, a menos que formas que ameacem a visão estejam presentes, altas doses de GC e tratamento sistêmico devem ser adiadas, e medidas locais e preventivas devem ser oferecidas.
PERSPECTIVAS
Pesquisas recentes in vitro e in vivo têm como objetivo apresentar e estabelecer novos tratamentos para o manejo do hipertireoidismo de Graves e suas manifestações extratireoidianas associadas.
Tanto o TSH-R quanto o IGF-1R são os alvos primários para essas novas abordagens, porém ainda exploratórias.
Outros alvos incluem moléculas relevantes para a patogênese de GD / GO que desempenham um papel importante dentro da sinapse imunológica e são expressas na superfície das células B (por exemplo, CD40 e CD20), ou importantes receptores de citocinas pró-inflamatórias, por exemplo, IL-6R (figura 2, painéis A / B) ou TNFα.
Em consonância com isso, dois bloqueadores de TNFα, Etanercept e Adalimumab, foram testados com benefício modesto.
Em contraste, resultados muito melhores foram observados com micofenolato, uma droga imunossupressora com duplo efeito antiproliferativo nas células T e B, bem como nas células orbitais alvo.
Dois ensaios clínicos randomizados abrangendo mais de 300 pacientes com GO ativo e grave demonstraram a segurança e boa tolerabilidade do micofenolato, bem como os efeitos benéficos da droga nos sinais e sintomas oculares, gravidade da doença clínica (proptose, distúrbios de motilidade e / ou diplopia) e atividade clínica (inflamação orbital).
Este benefício clínico foi convincentemente acompanhado por uma qualidade de vida específica da doença marcadamente melhorada.
No geral, a relação risco-benefício do tratamento com micofenolato na OG foi altamente favorável.
Portanto, o micofenolato é recomendado como uma droga adjuvante eficaz, segura e bem tolerada para IVGC no GO ativo / grave.
No entanto, o futuro tratamento causal do GD / GO pertence aos anticorpos monoclonais (mAb) ou pequenas moléculas que podem inibir a ativação / hipertrofia de tireócitos e células-alvo orbitais.
Em detalhes, a forma mais eficaz e específica para a doença de inibir o aumento da liberação de hormônios tireoidianos livres induzidos por GD é administrar um antagonista do TSH-R capaz de bloquear o TSH-R e o efeito estimulador do TSH-R-Ab.
No Reino Unido, os ensaios clínicos que testam a eficácia e segurança de um anticorpo monoclonal humano (K1-70) direcionado e bloqueando a ativação do TSH-R por TSH-R-Ab estimulador estão em andamento.
Alternativamente, pequenas moléculas que se ligam ao domínio transmembrana do TSH-R subsequentemente bloqueando sua ativação foram recentemente introduzidas.
Foi relatado que um novo antagonista de molécula pequena de TSH-R seletivo (S37a) inibe a ativação do TSH-R pelo próprio TSH e a ativação pelo M22, um mAb humano anti-TSH-R estimulante.
Além disso, o efeito clínico de uma combinação de diferentes peptídeos de TSH-R, chamados ATX-GD-59, foi avaliado em indivíduos não tratados com hipertireoidismo de Graves.
ATX-GD-59 é um “apítopo” que restaura a tolerância imunológica ao TSH-R.
Este “apítopo” é capaz de suprimir a resposta imune contra o TSH-R e também gerar células T reguladoras e supressoras.
Sete de 10 pacientes tratados com DG mostraram uma resposta completa ou parcial ao ATX-GD-59.
A molécula de CD40 é abundantemente expressa por tirócitos e células-alvo orbitais e a interação CD40-CD154 modula a imunidade humoral dentro da sinapse imunológica.
Iscalimab, um mAb anti-CD40 e um inibidor potente da via coestimulatória do ligando CD40-CD40 (CD154), foi administrado a pacientes com DG não tratada.
O iscalimabe foi muito bem tolerado com metade dos indivíduos respondendo ao medicamento.
Em comparação, as terapias de direcionamento de células B incluem Rituximabe, um Mab anti-CD20 humanizado que causa depleção de células B e um Mab anti-BAFF (Belimumabe) que impede o BAFF de interagir com seus receptores.
O rituximabe foi testado na DG levando a um declínio do TSH-R-Ab.
Quando administrado a pacientes com OG resultados grosseiramente conflitantes foram registrados.
Altos custos, baixa eficácia e potenciais efeitos colaterais relacionados ao medicamento (edema orbital e neuropatia óptica) são os principais obstáculos para o uso generalizado de Rituximabe na OG.
Finalmente, quando testado em um estudo aberto, um mAb IL6-R recombinante humanizado (Tocilizumabe) melhorou positivamente o curso clínico da doença e a motilidade do músculo extraocular em pacientes com OG resistente a esteróides.
No entanto, um ensaio randomizado controlado por placebo com tocilizumabe subsequente em pacientes com OG reproduziu apenas parcialmente os achados impressionantes relatados anteriormente.
Em conclusão, estudos randomizados controlados adicionais são necessários para demonstrar a eficácia, segurança e papel clínico dos novos compostos acima para DG e OG.