Resumo
BACKGROUND
Pensa-se que uma redução na frequência das injeções de insulina basal pode facilitar a aceitação e adesão ao tratamento entre os pacientes com diabetes tipo 2. A insulina icodec é um análogo da insulina basal projetado para administração uma vez por semana que está em desenvolvimento para o tratamento do diabetes.
MÉTODOS
Conduzimos um ensaio de fase 2 randomizado, duplo-cego, duplo simulado de 26 semanas para investigar a eficácia e segurança da insulina icodec uma vez por semana em comparação com a insulina glargina U100 uma vez ao dia em pacientes que não haviam recebido anteriormente tratamento com insulina a termo e cujo diabetes tipo 2 foi inadequadamente controlado (nível de hemoglobina glicada, 7,0 a 9,5%) enquanto tomava metformina com ou sem um inibidor da dipeptidil peptidase 4.
O desfecho primário foi a mudança no nível de hemoglobina glicada desde o início até a semana 26.
Os desfechos de segurança, incluindo episódios de hipoglicemia e eventos adversos relacionados à insulina, também foram avaliados.
RESULTADOS
Um total de 247 participantes foram designados aleatoriamente (1: 1) para receber icodec ou glargina.
As características da linha de base foram semelhantes nos dois grupos; o nível de hemoglobina glicada basal médio foi de 8,09% no grupo icodec e 7,96% no grupo glargina.
A mudança média estimada desde o início no nível de hemoglobina glicada foi -1,33 pontos percentuais no grupo icodec e -1,15 pontos percentuais no grupo glargina, para médias estimadas de 6,69% e 6,87%, respectivamente, na semana 26; a diferença estimada entre os grupos na mudança da linha de base foi de -0,18 pontos percentuais (IC de 95%, -0,38 a 0,02, P = 0,08).
As taxas observadas de hipoglicemia com gravidade de nível 2 (nível de glicose no sangue, <54 mg por decilitro) ou nível 3 (comprometimento cognitivo grave) foram baixas (grupo icodec, 0,53 eventos por paciente-ano; grupo glargina, 0,46 eventos por paciente- ano; razão de taxa estimada, 1,09; IC de 95%, 0,45 a 2,65).
Não houve diferença entre os grupos nos principais eventos adversos relacionados à insulina, e as taxas de hipersensibilidade e reações no local da injeção foram baixas.
A maioria dos eventos adversos foi leve e nenhum evento sério foi considerado relacionado aos medicamentos do estudo.
CONCLUSÕES
O tratamento uma vez por semana com insulina icodec teve eficácia na redução da glicose e um perfil de segurança semelhante ao da insulina glargina U100 uma vez ao dia em pacientes com diabetes tipo 2.
Introdução
As diretrizes em evolução para os padrões de tratamento da American Diabetes Association e da European Association for the Study of Diabetes recomendam o escalonamento do tratamento quando as metas glicêmicas individualizadas não são alcançadas em pacientes com diabetes tipo 2.
Apesar dessas recomendações, a inércia clínica é altamente prevalente no tratamento da diabetes tipo 2, com os maiores atrasos relatados para o início da insulina (tempo médio desde o início do tratamento com um ou mais antidiabéticos orais até o início do tratamento com insulina, 1,2 a 4,9 anos).
Dados anteriores indicaram que os pacientes com diabetes tipo 2 geralmente prefere menos injeções e maior flexibilidade do que é típico das opções atuais de tratamento uma vez ao dia.
Portanto, a redução do número de injeções pode aumentar a aceitação e a adesão ao tratamento com insulina entre os pacientes com diabetes tipo 2, melhorando potencialmente o controle glicêmico.
A insulina icodec (nome não proprietário internacional proposto) é um análogo da insulina basal administrado uma vez por semana que está em desenvolvimento para o tratamento de pacientes com diabetes.
Com um tempo de concentração máxima de 16 horas e meia-vida de aproximadamente 1 semana, a insulina icodec tem um perfil farmacocinético e farmacodinâmico adequado para injeção uma vez por semana.
Aqui, relatamos os resultados de um ensaio clínico de fase 2 projetado para investigar a eficácia e segurança da insulina icodec uma vez por semana em comparação com a insulina glargina U100 uma vez ao dia em pacientes que não receberam insulina anteriormente e cujo diabetes tipo 2 foi inadequadamente controlado enquanto tomavam metformina com ou sem um inibidor da dipeptidil peptidase 4.
Discussão
Neste ensaio clínico de fase 2 de 26 semanas investigando um análogo de insulina basal uma vez por semana, o uso de icodec resultou em controle glicêmico semelhante ao da glargina uma vez ao dia, sem afetar significativamente as taxas de hipoglicemia clinicamente relevante (nível 2 ou 3) em pacientes com diabetes tipo 2 que haviam sido controlados de forma inadequada com metformina com ou sem um inibidor da dipeptidil peptidase 4.
Durante o ensaio, uma redução similarmente robusta no nível de hemoglobina glicada foi observada com ambos os medicamentos, com mais de dois terços dos pacientes atingindo um nível de hemoglobina glicada inferior a 7%; a redução no nível de glicose no plasma em jejum também foi semelhante nos dois grupos, e maiores melhorias no perfil de glicose no sangue medido pelo paciente de 9 pontos foram observadas com insulina icodec uma vez por semana do que com glargina uma vez por dia, que atualmente é o análogo de insulina basal mais comumente usado.
A insulina icodec teve um perfil de efeitos colaterais favorável e não ocorreram descobertas de segurança inesperadas.
Em nosso ensaio, o design cego com uma estratégia de duplo manequim forneceu robustez para os resultados de eficácia e segurança
Os resultados do presente estudo sugerem que a insulina uma vez por semana tem o potencial de facilitar o controle da insulina, proporcionando benefícios clínicos e reduzindo o número de injeções por ano de 365 para 52.
Além da melhora na média do paciente de 9 pontos – medido o perfil de glicose no sangue e as melhores medições pós-café da manhã e pós-almoço nesse perfil com icodec do que com glargina, os pacientes tratados com icodec uma vez por semana passaram uma quantidade maior de tempo na estreita faixa glicêmica (70 a 140 mg por decilitro) do que aqueles tratados com glargina uma vez ao dia.
A diferença de tratamento estimada foi de 5,4 pontos percentuais, correspondendo aproximadamente a 78 minutos extras gastos na faixa glicêmica alvo por dia no grupo do icodec.
É importante notar que o documento de consenso mais recente sobre o tempo gasto na faixa glicêmica de 70 a 180 mg por decilitro afirma que cada aumento incremental de 5% nessa medida está associado a benefícios clinicamente significativos.
A insulina icodec uma vez por semana teve um perfil de efeitos colaterais favorável, com taxas de eventos hipoglicêmicos de nível 2 semelhantes àqueles com glargina.
O maior número de eventos de hipoglicemia de nível 1 no grupo icodec do que no grupo glargina pode refletir o desenho do estudo e sugere que a meta de glicose em jejum pode precisar ser ligeiramente mais alta e os incrementos da dose de insulina menores para garantir um início e ajuste eficazes da insulina icodec com ainda menos eventos hipoglicêmicos.
No entanto, é reconfortante que a incidência de hipoglicemia clinicamente significativa (nível 2) e grave (nível 3) foi semelhante com os dois tipos de insulina, com apenas um caso de hipoglicemia grave questionável relatado em um paciente recebendo icodec, que foi resolvido com administração oral de carboidratos.
Além disso, em estudos anteriores de insulina tratar-para-alvo em que a glargina foi avaliada, o número geral de eventos de hipoglicemia por paciente-ano (usando valores semelhantes ao nível 1 e nível 2) com glargina foram geralmente mais elevados do que o que observamos no ensaio atual em ambos os grupos, embora esta comparação deva ser considerada no contexto das diferenças nos métodos, limiar e tratamento antidiabético oral.
A dose média semanal de insulina foi maior no grupo glargina do que no grupo icodec.
Dada a equipotência esperada entre os dois medicamentos, este achado aguarda mais ensaios clínicos para determinar se a diferença é observada de forma consistente.
Apesar da diferença observada na dose, nenhuma diferença nas mudanças no peso corporal foi observada entre os dois grupos de tratamento.
Dados publicados indicaram que o tratamento com um agonista do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP-1) injetável uma vez por semana foi associado a uma adesão e persistência ao tratamento significativamente melhor do que o tratamento uma vez ao dia, e maior satisfação com o tratamento sem comprometer o controle glicêmico. observados em pacientes com diabetes tipo 2 que mudaram de terapia uma vez por dia para uma vez por semana com um agonista do receptor de GLP-1.
A extrapolação desses dados para os resultados de nosso estudo poderia sugerir que a insulina icodec uma vez por semana tem o potencial de melhorar a satisfação com o tratamento, adesão e persistência em pacientes que vão receber insulina basal.
O menor número de injeções associado ao icodec uma vez por semana do que à insulina basal uma vez ao dia pode facilitar o início do tratamento em pacientes com diabetes tipo 2 que não tomaram insulina anteriormente, reduzindo a inércia clínica e promovendo uma melhor aceitação da terapia com insulina.
Um ponto forte deste estudo foi o design duplo-cego e duplo manequim.
O alto número de pacientes que completaram a terapia durante o período de tratamento de 26 semanas foi outro ponto forte.
No entanto, os resultados devem ser interpretados no contexto de várias limitações.
Este estudo de fase 2 não foi desenvolvido para detectar diferenças significativas entre os tratamentos para qualquer ponto final, mas esses dados sugerem que tal desenho de estudo pode valer a pena explorar no futuro.
Além disso, o projeto duplo-cego e duplo simulado e a necessidade de usar uma abordagem de tratar-para-alvo em ensaios regulatórios exigiram uma frequência de ajuste de dose idêntica para ambos os tratamentos, o que significava que o ajuste de insulina não foi feito sob medida para cada tratamento.
Os pacientes tratados com sulfonilureias foram excluídos do estudo e uma investigação mais aprofundada será necessária em uma população maior e mais diversa de pacientes para avaliar o perfil hipoglicêmico do icodec.
Neste ensaio, o análogo de insulina basal uma vez por semana, insulina icodec, forneceu efeitos de redução da glicose e um perfil de segurança semelhante ao da glargina uma vez ao dia.
